·“藥物重定位的優(yōu)勢在于可以快速篩選潛在藥物，而且篩選對象大多數是已經在臨床使用的藥物，它的安全性，副作用指示都很明確，可以極大地節(jié)省藥物研發(fā)時間和開支。”

“該研究可以對已有藥物在新適應證中的效果進行預測評估（drug repurposing，藥物重定位），從而縮短候選藥物篩選時間，提高新藥研發(fā)效率。”美國賓夕法尼亞州立大學公共衛(wèi)生系生物大數據中心主任劉大江教授向澎湃科技說道。

近日，劉大江團隊在《自然-遺傳學》（Nature Genetics）上發(fā)文《Multi-ancestry transcriptome-wide association analyses yield insights into tobacco use biology and drug repurposing》稱，對已有藥物在新適應證中的效果進行了預測評估（drug repurposing，藥物重定位），發(fā)現(xiàn)主要用于止咳的右美沙芬（Dextromethorphan）和治療癲癇的加奈索酮（Ganaxolone），或可成為干預吸煙成癮的潛在治療手段。

在這項研究中，劉大江團隊收集了120萬吸煙人群樣本，在48個人體組織中，一共發(fā)現(xiàn)了4475個和不同吸煙表型相關的基因，400多個與吸煙相關的基因。通過藥物重定位分析，鑒定出102種可用于香煙成癮干預的候選藥物。

“我們認為比較有前景的藥物包括右美沙芬（Dextromethorphan）和加奈索酮（Ganaxolone）。右美沙芬的臨床適應證為止咳劑，研究顯示它在前扣帶皮層、基底核和小腦組織中與每日吸煙量表型（CigDay）顯著關聯(lián)，可能對尼古丁依賴有替代作用。而治療癲癇的加奈索酮在海馬體和黑質中與每日吸煙量表型顯著關聯(lián)。”劉大江說。

可用于戒煙的藥物。圖片來源：Nature Genetics

據劉大江介紹，這項研究主要體現(xiàn)了三方面的創(chuàng)新。第一，數據新。研究使用了多種族的120萬人大樣本，包含90%歐洲祖先樣本和10%非歐洲族裔樣本，這是首次使用這么大規(guī)模的多種族樣本進行類似的和成癮相關的基因鑒定。第二，方法新。面對大規(guī)模的多祖先樣本，現(xiàn)有方法缺乏統(tǒng)計效力和準確性，研究人員根據實際需求開發(fā)了全新的方法，對其進行數據挖掘和分析。第三，應用新。在新方法、新數據的基礎上，科學家們將這些結果整合起來，進行藥物重定位分析，這是對基因組數據的一種新應用，同時該應用也取得了具有臨床意義的數據結果。

研究人員根據實際需求開發(fā)了全新的方法，對其進行數據挖掘和分析。圖片來源：Nature Genetics

【對話】

120萬吸煙人群大樣本

澎湃科技：能否通俗介紹下此次研究？

劉大江（美國賓夕法尼亞州立大學公共衛(wèi)生系教授）：這項研究開發(fā)了一種全新的機器學習方法，可以根據上游的基因組信息鑒定和相關疾病關聯(lián)的基因，并根據不同疾病間基因表達模式的相似性對已有藥物在新的適應證當中的效果進行預測評估，從而縮短候選藥物篩選時間，提高新藥研發(fā)效率。

我們的研究團隊將該工具用于120萬的吸煙人群樣本，發(fā)現(xiàn)了400多個與吸煙相關的基因，通過藥物重定位分析，我們鑒定出102種可用于香煙成癮干預的候選藥物。這些藥物中包括臨床適應證為止咳劑的右美沙芬和治療癲癇的加奈索酮，它們都與不同的大腦組織有所關聯(lián)。這些藥物都可以作為吸煙成癮干預潛在治療手段，為進一步的實驗驗證和臨床研究提供了有效的靶點。

澎湃科技：研究最大的突破是什么？

劉大江：這次研究主要體現(xiàn)了三個方面的創(chuàng)新和突破。第一，數據新。我們使用了多種族的120人大樣本，包含90%歐洲祖先樣本和10%非歐洲族裔樣本，這是首次使用這么大規(guī)模的多種族樣本進行類似的和成癮相關的基因鑒定。第二，方法新。面對這么大規(guī)模的多祖先樣本，現(xiàn)有的方法缺乏統(tǒng)計效力和準確性，我們根據實際需求開發(fā)了全新的方法，對其進行數據挖掘和分析。第三，應用新。在新方法，新數據的基礎上，我們將這些結果整合起來，進行藥物重定位分析，這是對基因組數據的一種新應用，同時該應用也取得了很有臨床意義的結果。

澎湃科技：此次數據收集新增了哪些人群？這意味著什么？

劉大江：這次數據新增了非歐洲祖先樣本，包括有東亞人群、非洲人群，以及拉丁裔人群。這一方面意味著此次研究的樣本具有以往類似研究所不具備的遺傳多樣性，其結果在不同種族人群里就會有較好的可移植性；另一方面，整個樣本庫擴大了，在方法學層面講，我們能夠用到的數據和可以挖掘的信息就更多了，這個對于統(tǒng)計效力的提升非常有幫助，也就是說我們可以得到更多的遺傳信息。

澎湃科技：人類祖先基因組之間的異質性在戒煙方面扮演了怎樣的角色？

劉大江：不同祖先人群基因組結構上會存在差異，所以不同基因位點的突變對于不同人群影響是不一樣的。對于異質性，可以分為兩個層面去看。第一，吸煙成癮是多基因決定的；第二，不同基因對于不同祖先人群的影響還會有差異。這就決定了側重于單一靶基因的傳統(tǒng)藥物開發(fā)思路可能對于吸煙成癮這種復雜性狀不會太奏效。基于多基因、多種族人群的藥物篩選模式在這種情況下就極具優(yōu)勢。

澎湃科技：吸煙是否會跨血統(tǒng)遺傳呢？

劉大江：在回答這個問題之前，我先介紹一下遺傳這個概念。在這里，更準確地說，我們討論的是遺傳度 （Heritability）。在遺傳學研究領域，我們所說的遺傳度，并不是說簡單的基因傳遞，而是指的這一種表型（或者疾?。┦艿竭z傳因素影響的程度。遺傳度通常用來描述一個表型（或者疾?。┦艿交蜻z傳因素和環(huán)境因素共同作用的程度，以及該表型（或者疾?。┰趥€體群體中的變異程度。遺傳度是一種統(tǒng)計量，通常以0到1之間的比例來表示，其值越接近1，就越說明該性狀或特征的變異是由基因遺傳因素引起的，越接近0則越說明是由環(huán)境因素引起的。

一系列研究表明，吸煙成癮的遺傳度在0.3-0.7之間，這說明吸煙成癮高度受到遺傳因素影響。因此就像前面提到，跨祖先人群在基因組遺傳結構上的區(qū)別，會極大地影響不同人群遺傳度的計算和評估。這也是為什么我們要開展遺傳多樣性研究的原因，因為來自單一人群的遺傳研究結果在其他種族人群中并不具備太好的遷移性。

此外，還有一個比較有趣的例子，就像ADH1B（乙醇脫氫酶）和ALDH1（醛脫氫酶），即我們說的“上臉基因”（flush gene），這兩個基因相關的突變會造成人體酒精代謝上的問題，反映出來就是喝酒以后的潮紅（上臉）現(xiàn)象。而這些基因突變頻率在東亞人群里非常高，但在歐洲人群接近于0。一方面，這體現(xiàn)了成癮的遺傳結構在不同種族人群里的異質性；另一方面，確實可以說對成癮的易感程度是能夠跨種族遺傳。

“老”藥也能“新”用

澎湃科技：研究發(fā)現(xiàn)了哪些針對尼古丁成癮的靶向基因？

劉大江：我們在48個人體組織中一共發(fā)現(xiàn)了4475個和不同吸煙表型相關的基因，總共是1389個獨立的基因（因為有些基因會在不同的人體組織中和不同的吸煙表型相關聯(lián)），其中包括HEY1、ASIP、PTPRD這樣一些新的與吸煙表型有關聯(lián)的基因。例如PTPRD（受體型蛋白酪氨酸磷酸酶D），已經有報道表示它和可卡因成癮有關聯(lián)。我們在研究中發(fā)現(xiàn)，杏仁核中PTPRD的上調表達可以減少開始吸煙（smoking initiation）的風險。

澎湃科技：這是否意味著未來又有新的戒煙藥物面世？

劉大江：這個答案我認為是肯定的?；蚪M學的快速發(fā)展對于現(xiàn)代遺傳學和新藥研發(fā)都有極其重要的推動作用。在2021年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的藥物中，有66%的新藥在研發(fā)過程中得到了人類基因組證據的支持，具有遺傳證據支持的藥物有兩倍以上的研發(fā)成功率。

以目前我們看到的煙酒成癮研究為例，在該領域中，第一個大規(guī)模全基因組遺傳分析，包含了75000人的歐洲人群樣本，只找到了不到10個與煙酒成癮相關的基因位點。時隔8年后的來自GSCAN（GWAS 和酒精和尼古丁使用測序聯(lián)盟，是目前最大的針對煙酒成癮遺傳性的聯(lián)盟）的全基因組遺傳分析，樣本數突破了百萬人，在400多個相關基因組中發(fā)現(xiàn)了500多個基因位點，大幅度提升了吸煙成癮遺傳性狀的遺傳結構精度。

而在目前這個研究中，包含了近140萬樣本，其中還有10%的非歐洲裔樣本。我們對于煙酒成癮方面的遺傳結構和生物學機制也有了質的飛躍，包括整個科研界，對于煙酒成癮的認識和研究程度也發(fā)生了巨大的提升。所以我相信，隨著相關遺傳信息的不斷獲取和解讀，新型戒煙藥物的問世離我們不會太遙遠。

澎湃科技：研究重新評估了如神經藥物等其他藥物在戒煙方面的作用，能否介紹下評估過程及結果？

劉大江：一直有研究表明吸煙成癮和眾多精神疾病有很強的遺傳關聯(lián)。原因之一就是它們在生物機制上共享了很多基因和生物通路。我們的方法就是去檢測這些神經藥物或者精神疾病類藥物的靶向通路，看它們是不是同樣能夠富集在吸煙表型相關的通路里。如果兩者有相似的模式，說明該藥物可能對于戒煙會有潛在的藥用價值。

澎湃科技：在評估的所有戒煙藥物中，效果最好的是哪一種？

劉大江：藥物重定位的優(yōu)勢在于可以快速篩選潛在藥物，而且篩選的對象大多數是已經在臨床使用的藥物，它的安全性，副作用指示都很明確，可以極大地節(jié)省藥物研發(fā)的時間和開支。

我們認為比較有前景的藥物包括右美沙芬（Dextromethorphan）和加奈索酮（Ganaxolone）。右美沙芬的臨床適應證為止咳劑，我們的研究顯示它在前扣帶皮層、基底核和小腦組織中與每日吸煙量表型（CigDay）顯著關聯(lián)，可能對尼古丁依賴有替代作用。而治療癲癇的加奈索酮在海馬體和黑質中與每日吸煙量表型顯著關聯(lián)。